百例之约病情进展太快基线状态太差免疫联合
近年来免疫治疗的发展为晚期非小细胞肺癌患者带来了新的希望，替雷利珠单抗作为我国自主研发的一种人源化IgG4抗PD-1单克隆抗体，已在多种肿瘤中开展了临床试验。在RATIONALE、、等早期试验中，该药单药和联合治疗肺癌等多种实体瘤，在亚裔与非亚裔人群中均表现出了良好的耐受性和抗肿瘤活性。
本期将分享1例应用含铂双药化疗后出现肝功能损伤及病情进展后，更换替雷利珠单抗联合二线化疗治疗最终获得CR的鳞癌病例，以及1例快速进展的鳞癌患者，应用替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂一线治疗后PR的病例。
本期专家张永明
医院呼吸中心、国家呼吸医学中心副主任医师
中国医师协会呼吸医师分会常委、副总干事
北京医学会呼吸分会青年委员会副主任委员
北京医师协会呼吸专科青年委员会副主任委员
北京医学会秘书
北京市基层呼吸疾病防治联盟委员
海峡两岸医药卫生交流协会老年医学青委会常委
王文巧
医院呼吸中心、国家呼吸医学中心
呼吸与危重症医学科主治医师
医学博士
1病例一
病例一基本情况一般资料：患者男性，64岁。
主诉：发热、咳嗽伴气促2月余。
现病史：患者2月余前无明显诱因出现发热，Tmax38.3℃，咳嗽，咳白色粘痰，伴喘息、气促，以活动后为著，自行口服退热药物治疗10天，症状加重，遂行胸部CT提示右肺下叶占位性病变并阻塞性肺炎，增强CT提示病变呈不均质轻度强化，外院应用头孢类药物抗感染治疗10余天效果不佳，为求进一步诊治收入我科。
既往史：支气管哮喘病史40年，吸入沙美特罗氟替卡松（50/ug）1次q12h，近半年喘息加重；高血压病史8年，血压最高/90mmHg，口服缬沙坦、硝苯地平控释片，血压控制欠佳；8年前行腹壁疝手术；否认药物过敏史。
个人史、婚育史、家族史：否认吸烟、饮酒史，否认家族性遗传病史。
查体：ECOGPS评分2-3分，全身浅表淋巴结未及明显肿大，心脏查体（-），双肺呼吸音低，未闻及明显干湿性啰音。
胸部CT：右肺下叶见团块状高密度影，密度欠缺，边缘模糊，相应支气管狭窄，增强后病变不均质轻度强化；前上纵隔见囊状低密度影，增强后未见强化；右侧胸腔见新月状液体密度影。
支气管镜活检病理：（右肺中间段）鳞状细胞癌。免疫组化：CK5/6(+)，Ki67(MIB-1)（约25%+），P40(+)，P53(+)，TTF-1（-）。
肿瘤细胞PD-L1表达检测：TPS15%，CPS17。
肺功能：FEV1/FVC55.6%,FEV11.87L,FEV1%pred58%，阻塞性肺通气功能障碍，支气管舒张试验阴性。
血常规、生化：未见明显异常。
肿瘤标志物：CEA7.37ng/ml，CYFRA21-15.49ng/ml，SCC1.45ng/ml，CA.29U/ml。
PET-CT：双侧颈部2A区和右侧1B区多发放射性浓聚小淋巴结，SUVmax2.7。右肺中叶支气管远端狭窄，中间段支气管狭窄并管壁毛糙，下叶支气管未见明显显示，局部可见软组织肿块大小约3.4cm*2.4cm，不均匀放射性浓聚伴中心区放射性稀疏，SUVmax7.2。右肺中、下叶多发条片状实变阴影，不同程度放射性摄取增加，SUV1.5-3.6。左肺未见磨玻璃样或实变异常阴影，未见放射性浓聚灶。两侧胸膜未见明显增厚，胸水征阴性。纵隔（3A、4R、6、8）区和双肺门可见多发大小不等淋巴结不同程度放射性摄取增加，短径约0.6-1.5cm，SUVmax1.6-5.7。
诊断：1.右肺鳞癌（cT2N3M1aIVA期），阻塞性肺炎，右肺门及纵隔淋巴结转移，左肺转移；2.慢性阻塞性肺疾病急性加重期（GOLD分级：2级D组）；3.支气管哮喘；4.高血压病（3级很高危）；5.腹部疝气术后。
图1：-04-21，基线期胸部CT
病例一诊治经过01一线化疗患者于年4月29日、5月20日分别予以“白蛋白紫杉醇mgd1,8+卡铂mgd1”、“白蛋白紫杉醇mgd1+卡铂mgd1”化疗，5月20日复查示肝功：ALTIU/L，AST68IU/L，予以保肝治疗。
年5月27日，复查肝功：ALT96IU/L，AST53IU/L，予白蛋白紫杉醇减量：“白蛋白紫杉醇mgd8+卡铂mgd1”治疗，2个疗程后复查提示右肺下叶肿块增大，中叶、下叶可见多发间质结节，病情评估PD。
图2：-05-21，白蛋白紫杉醇+卡铂化疗2周期后胸部CT
02二线免疫+化疗经患者充分知情同意并签署同意书后，分别于年6月10日、7月2日、7月23日、8月13日予以“替雷利珠单抗mg+多西他赛mgd1+卡铂mgd1”，共用药4周期，病情评估CR。
图3：-05-21，白蛋白紫杉醇+卡铂化疗2周期后胸部CT
03二线免疫单药治疗患者经4周期免疫联合化疗后疗效达到CR，于年9月2日、9月24日、10月15日分别予以“替雷利珠单抗mg”单药维持治疗，共用药3周期，病情评估CR。
病例一总结本例患者为右肺鳞癌（cT2N3M1a，IVA期），阻塞性肺炎，右肺门及纵隔淋巴结转移，左肺转移合并慢性阻塞性肺疾病急性加重期（GOLD分级：2级D组），合并支气管哮喘、高血压病（3级很高危），应用白蛋白紫杉醇+卡铂化疗2周期后出现肝功能异常，且病情进展。更换多西他赛+卡铂二线化疗方案联合替雷利珠单抗4个疗程后病灶明显缩小，评估CR，目前替雷利珠单抗单药维持治疗效果好，病情稳定，治疗过程中未监测到免疫治疗相关不良反应，药物安全性好，耐受情况好。
2病例二
病例二基本情况一般资料：患者男性，65岁。
主诉：咳嗽、胸闷、气短1月余。
现病史：患者于1月余前在外地旅游时无明显诱因出现咳嗽，咳少量白色稀薄痰液，伴胸闷气短，以夜间为著，无发热、盗汗、咯血，外院胸片检查提示肺部感染，予以静点药物（具体不详）治疗2天后，咳嗽、咳痰症状略有好转，但胸闷未缓解。半月前患者胸闷气短加重，外院就诊行胸部CT示：左肺上叶舌段、下叶多发渗出影，予抗感染、止咳化痰治疗2周效果不佳，1天前复查胸部CT提示左肺膨胀不全，胸腔积液，为求进一步诊治收入我科。
既往史：2型糖尿病18年，空腹血糖最高达21mmol/L，不规律口服拜糖平治疗，血糖控制差；脑梗塞19年，长期口服拜阿司匹林及阿托伐他汀至今；诊为直肠中分化腺癌、直肠癌根治术后9年，术后化疗+局部放疗，多次复查肠镜未见明显转移复发；冠状动脉硬化1年，口服贝前列素钠治疗；否认药物过敏史。
个人史、婚育史、家族史：吸烟20余年，约1支/天，已戒烟20年；否认饮酒史；个人史无特殊。母亲及兄弟姐妹均患糖尿病，否认其他家族性遗传性疾病史。
查体：ECOGPS评分1-2分，全身浅表淋巴结未及明显肿大，心脏查体（-），左肺呼吸音消失，叩诊浊音，右肺呼吸音清，叩诊清音，双肺可闻及少许干湿性啰音。
胸部CT：左主支气管及其分支闭塞，左肺膨胀不全，左侧胸腔积液，右肺支气管炎，轻度支气管扩张，肺气肿，右侧中下叶及右侧叶间胸膜下小结节，胸11椎体右侧结节状稍高密度影。
支气管镜活检病理：（左主支气管热活检）送检坏死、纤维素性渗出及少许鳞状上皮原位癌伴局灶浸润；另见小片状炎性肉芽组织，其内见散在异型细胞。免疫组化结果：CEA(小灶+),P53(+),CK5/6(+),CK7(-),Ki67(MIB-1)(40%+),TTF-1(-),P63(+),P40(+)。
肿瘤细胞PD-L1表达检测：阴性。
肿瘤标志物：CYFRA21-13.74ng/ml,CEA9.15ng/ml,CA.64U/ml,PRO-GRP69.61pg/ml，SCC1.26ng/ml。
PET-CT：左下肺门软组织密度影，葡萄糖代谢增高，左主支气管内液体密度影未见葡萄糖代谢增高，考虑左下肺门恶性病变；左主支气管痰栓形成，左全肺实变；右肺多发小结节未见明显葡萄糖代谢增高，转移性病变不除外，左侧恶性胸腔积液不除外。
血常规、生化：GLU18.27mmol/L，余大致正常。
诊断：1.左肺鳞癌（cT4N0M1aIVA期），阻塞性肺不张，左侧恶性胸腔积液；2.肺气肿；3.II型糖尿病；4.直肠癌根治术后，放化疗后；5.冠状动脉狭窄；6.冠状动脉硬化；7.下肢动脉粥样硬化；8.陈旧性脑梗塞。
图4：-12-14，基线期胸部CT
病例二诊治经过经患者充分知情同意并签署同意书后，予以“替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂”治疗，治疗期间出现骨髓抑制，考虑与化疗药物相关性大，予以减量及对症治疗后缓解。患者自使用替雷利珠单抗联合化疗3周期后，即获得PR疗效，至今共用药8周期。
图5：-04-07，替雷利珠单抗联合化疗3周期后胸部CT
病例二总结本例患者为左肺鳞癌（cT4N0M1a，IVA期）阻塞性肺不张，左侧恶性胸腔积液合并肺气肿，合并II型糖尿病、直肠癌根治术后及放化疗后、冠状动脉狭窄、冠状动脉硬化、下肢动脉粥样硬化、陈旧性脑梗塞，内科合并症多，病程进展快，PD-L1检测阴性，应用化疗联合替雷利珠免疫治疗一线治疗后病情明显缓解，影像学明显吸收，治疗过程中未监测到免疫治疗相关不良反应，提示即便在PD-L1表达阴性的鳞癌患者中，替雷利珠单抗作为一线联合治疗具有良好疗效及安全性。
专家点评CSCO非小细胞肺癌诊疗指南推荐对于PS0-1分、无驱动基因、IV期鳞癌患者，一线治疗推荐含铂双药化疗、不适合铂类的选择非铂双药方案、单药免疫治疗（限PD-L1TPS≥50%（1A类证据），PD-L1TPS1-49%（2A类证据））或免疫治疗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇和铂类（1A类证据）[1]。
在年ASCO大会公布的、针对我国自主研究的PD-1抗体药物替雷利珠单抗在一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的RATIONALE研究[2]是继KEYNOTE研究之后肺鳞癌领域免疫治疗的又一重大突破，RATIONALE研究是一项开放性、多中心的随机III期临床试验，旨在评估替雷利珠单抗（mgQ3w）联合传统化疗方案（紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂）在中国晚期鳞状NSCLC患者的一线治疗中的有效性和安全性。中期分析数据显示，替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂方案，中位随访8.6个月，疾病进展风险分别降低48%和52%，均优于KEYNOTE-研究[注1]中44%的降低比例。对比传统化疗方案，替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂方案能够显著提升患者无进展生存时间（7.6个月vs5.5个月）、提高患者的客观缓解率（ORR）（72.5%/74.8%vs49.6%）、改善患者的持续缓解时间（DOR）（8.2/8.6个月vs4.2个月），且患者整体安全性、耐受性良好，获益显著。替雷利珠单抗有望成为首个在鳞状、非鳞状NSCLC一线免疫治疗上全面获批适应症的中国自主研发的PD-1单抗，为肺鳞癌治疗带来新的希望。
此次分享的病例一应用含铂双药化疗后病情进展且出现肝功能损伤，更换替雷利珠单抗联合二线化疗方案后效果显著，病情评估CR，序贯替雷利珠单药维持效果好，病灶未见明显进展。病例二应用含铂双药联合替雷利珠单抗一线治疗后病灶明显吸收，病情评估PR，因化疗相关骨髓抑制，目前应用白蛋白紫杉醇减量联合替雷利珠单抗治疗，效果明显，肿瘤未见进展。两例患者基础情况应用传统化疗后均出现了不良反应：病例一为肝功能异常，病例二为骨髓抑制，均经对症治疗后控制。两例患者在应用替雷利珠单抗治疗过程中均安全性良好，且未监测到免疫治疗相关不良反应。（病例专家：王文巧，点评专家：张永明）
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